Dióxido de Titanio. El colorante natural que preocupa a todo el mundo

El Dióxido de Titanio (TiO2, E-171) es un colorante natural obtenido de la extracción de la ilmenita, una roca mineral, capaz de reflejar la luz que recibe y que permite potenciar así el color blanco en los productos a los que se añade, aunque también exhibe múltiples funcionalidades desde una perspectiva farmacéutica (opacidad, protección contra la luz UV y suavidad del producto resultante, entre otras).

El 6 de mayo de 2021, la autoridad europea de seguridad alimentaria (Euroepan Food Safety Authority – EFSA) publicó un dictamen científico sobre la evaluación de seguridad de este material como aditivo alimentario, en el que se llegaba a la conclusión de que, sobre la base de todas las pruebas disponibles, no se podía descartar una preocupación por su genotoxicidad.

El Reglamento (UE) 2022/63 de la Comisión, de 14 de enero de 2022, por el que se modifican los anexos II y III del Reglamento (CE) 1333/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo en lo que respecta al aditivo alimentario dióxido de titanio (en lo sucesivo, «el Reglamento»), entró en vigor tras su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea el 18 de enero de 2022 y es aplicable a todos los medicamentos que contengan TiO2 independientemente de su forma farmacéutica.

El Reglamento prevé que el TiO2 permanezca por el momento en la lista de aditivos autorizados para permitir su uso en medicamentos como colorante. Una de las razones de esta decisión es evitar la escasez de medicamentos que contengan TiO2, ya que esto podría afectar a la salud pública y a la salud y el bienestar de los animales.

El Reglamento también valora una cláusula de revisión en el tiempo,  por la que la Comisión volverá a evaluar la situación en un plazo de 3 años a partir de la fecha de entrada en vigor del Reglamento, sobre la base de una evaluación actualizada de la Agencia Europea del Medicamento – European Medicine Agengy- EMA- que se facilitará en abril de 2024. Además, se pide a la industria farmacéutica que haga todos los esfuerzos posibles para acelerar la investigación y el desarrollo de alternativas y para reemplazar el TiO2 tanto en productos nuevos como en productos ya autorizados.

¿Qué debe hacer el solicitante de una nueva MAA que contiene TiO2?

Los cambios en la composición de los medicamentos para reemplazar/eliminar el TiO2 requerirán el desarrollo de nuevas formulaciones. Los requisitos en materia de datos para la sustitución de un excipiente se detallan en la Nota de orientación sobre el desarrollo farmacéutico (CPMP/QWP/155/96) y en la Nota de orientación sobre el desarrollo farmacéutico para medicamentos veterinarios (EMEA/CVMP/315/98). Estas directrices establecen que la elección y las características de un excipiente deben justificarse con respecto a su propósito en el medicamento y que la calidad del excipiente debe guiarse por su papel en la formulación y el proceso de fabricación propuesto. En los casos en que se utilice un excipiente novedoso (es decir, un excipiente utilizado por primera vez en un producto acabado, o a través de una nueva vía de administración en la UE), deben facilitarse todos los detalles de la fabricación, la caracterización y los datos de seguridad pertinentes.

¿Qué debe hacer un titular de autorización de comercializacion – TAC o MAH (por sus siglas en inglés: Marketing Authorisation Holder)- de una autorización de comercialización (MA)  que contiene TiO2?

Se recuerda a los MAH que hagan todos los esfuerzos posibles para acelerar la investigación y el desarrollo de alternativas y reemplazar el TiO2 en sus productos autorizados.

En este sentido, es esencial que los fabricantes colaboren entre sí en la investigación y el desarrollo de alternativas de reemplazo, teniendo en cuenta que estos pasos de desarrollo del producto son específicos del producto y que la eliminación o sustitución del TiO2 puede ir más allá de un simple cambio y constituir un nuevo desarrollo del producto o del proceso en mayor o menor medida.

¿Cuáles son los requisitos de datos científicos para eliminar/reemplazar el TiO2?

Los requisitos de datos científicos para respaldar un cambio en los excipientes para eliminar o reemplazar el TiO2 varían entre los productos y dependen de la función del TiO2 en cada medicamento, lo que necesitará una revisión y evaluación individuales.

En los casos en que el TiO2 se incorpore únicamente para mejorar el aspecto general del medicamento, la omisión del TiO2 con un ajuste menor de la composición cuantitativa del producto acabado, cuando proceda, puede ser una opción aceptable. Los datos de apoyo pertinentes en este caso son:

• Modificación de la(s) sección(es) pertinente(s) del expediente e información revisada del producto, según proceda.
• Datos comparativos del perfil de disolución de al menos dos lotes a escala piloto del producto acabado en la composición nueva y antigua, cuando proceda.
• Estudios de estabilidad en condiciones ICH/VICH y parámetros de estabilidad pertinentes.

En otros casos, el MAH/solicitante puede necesitar encontrar excipientes alternativos para reemplazar el TiO2 en la composición del producto, y además de los requisitos detallados anteriormente, la inclusión de excipientes debe estar respaldada por los datos pertinentes que se detallan a continuación:

• Desarrollo farmacéutico adecuado.
• Estudios para demostrar la compatibilidad del nuevo excipiente con la(s) sustancia(s) activa(s) y cualquier otro excipiente de la formulación.
• En el caso de los medicamentos veterinarios autorizados para su uso en especies productoras de alimentos, la confirmación, cuando proceda, de la conformidad de los nuevos excipientes con el Reglamento (CE) n.o 470/2009 relativo al establecimiento de límites de residuos de sustancias farmacológicamente activas en los alimentos de origen animal.
• Reevaluación del proceso de fabricación con respecto a los cambios introducidos en la formulación y la transferencia de tecnología necesaria incluida la validación del proceso y la evaluación del impacto en la calidad del producto.
• Cuando la biodisponibilidad pueda verse afectada, un estudio de bioequivalencia que compare la formulación antigua y la nueva.
• Datos para demostrar que el nuevo excipiente no interfiere con los métodos de prueba de especificación del producto terminado. En caso necesario, métodos analíticos modificados o nuevos y datos de (re)validación que demuestren su idoneidad para su uso con la nueva composición del producto.
• Cuando el medicamento sea sensible a la luz y el TiO2 proteja el principio o principios activos fotosensibles de la degradación debida a la exposición a la luz UV/visible, puede ser necesario sustituir el sistema de cierre del envase para garantizar una protección suficiente contra los rayos UV/luz. Pueden ser necesarias restricciones adicionales en las condiciones de almacenamiento o incluso acortar el período de vida útil aprobado.
• En el caso de los productos fotosensibles que no se envasen en recipientes impermeables a la luz, es posible que sea necesario realizar pruebas adicionales de fotoestabilidad.

¿Cuáles son las vías regulatorias que sustentan un cambio en los excipientes para eliminar o reemplazar el TiO2 en un medicamento?

Para medicamentos de uso humano, la directriz de variaciones incluye una clasificación B.II.a.3 para ese cambio.

Además, podría ser necesaria también la variación B.II.a.4 «Cambio en el peso del recubrimiento de las formas de dosificación orales o cambio en el peso de las cubiertas de las cápsulas». Este cambio puede ser de tipo IA, IB o II, dependiendo del tipo de producto y del cumplimiento de las condiciones de la directriz.

Adicionalmente, pueden preverse otras variaciones como consecuencia directa de la aplicación del cambio de excipiente. Por ejemplo, cambios en la forma o dimensiones de la forma farmacéutica (B.II.a.2), cambios en los métodos analíticos para el producto terminado (B.II.d.2), cambios en los procesos (B.II.b.3) y controles en proceso (B.II.b.5), cambios en el acondicionamiento (B.II.e.1), cambios en la vida útil del producto y en las condiciones de almacenamiento (B.II.f.1).

Para medicamentos de uso veterinario, en los casos más simples, la eliminación del TiO2 podría lograrse mediante una variación que no requiera evaluación («VNRA») categoría B.3.i: eliminación de un componente o componentes del sistema de aromatización o coloración.

En la mayoría de los casos, la categoría de variación principal sería «Cambio(s) en la composición (excipientes) del producto acabado», que dependiendo de la forma farmacéutica sería una VNRA (categoría B.18 c) para las formas farmacéuticas no estériles o una VRA (categoría F.II.a.3) para las formas farmacéuticas estériles o las formas farmacéuticas no estériles que no cumplen las condiciones de la VNRA B.18 c).

También puede preverse que apliquen otros VRAs/VNRAs para productos individuales como consecuencia directa de la implementación del cambio de excipiente. Por ejemplo: cambio en la forma o dimensiones de la forma farmacéutica (B.17 – VNRA; F.II.a.2 – VRA), cambio en el procedimiento de ensayo para el producto terminado (B.3.e – VNRA; F.II.d.2 – VRA), cambio en el proceso de fabricación del producto terminado (F.II.b.3 – VRA), cambio en controles en proceso (B.3.k/B.27.b – VNRA; F.II.b.5 – VRA), cambios en el acondicionamiento (B.34/B.35 – VNRA; F.II.e.1 – VRA) o cambios en la vida útil del producto y las condiciones de almacenamiento (F.II.f.1 – VRA).